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雄激素受体(AR)是受雄激素激活的转录因子,在雄性的生长发育中起到了关键作用,这个受体同时在雄性和雌性的数个组织中存在,包括骨骼肌、心脏、神经系统和生殖系统,它控制着雄性性征的发育与生长,同时还调节着雄性和雌性的头发生长和性冲动,更重要的是雄激素受体(AR)被认为是前列腺癌的发生和发展的关键启动蛋白。前列腺癌是男性死亡的第二大原因,而前列腺癌正是由雄激素受体(AR)对基因的异常调控引发,为有效治疗这种癌症,我们需要更好地了解雄激素受体(AR)的机理。

  

  

AR属于荷尔蒙核受体超家族,所有相似的类固醇受体都包括三个基本组成部分,分别是高度特化的N-terminal domain(NTD),位于中部的保守DNA binding domain(DBD), 和一个C端的ligand binding domain(LBD)。此前的研究表明,雄激素受体(AR)结合了睾酮素之后从热休克蛋白上解离并形成二聚体,并进入细胞核与 DNA结合,并进一步募集共同激活因子以及其他促进蛋白形成活性复合体,进而对生长发育必需的特定基因起到调控作用。AR二聚体内部各个区域如何相互作用,以及如何募集其他的共同激活因子(co-activator)然后调控基因表达仍然未知,因此研究AR二聚体以及其活性复合体的三维结构,将有助于我们理解雄激素受体(AR)在癌症中的机理。

  

  

为了更好地理解雄激素受体(AR)在癌症中的机理,2020年7月14日,美国贝勒医学院的研究者Bert W. O’Malley教授团队和王钊助理教授团队于新哲博士和易萍博士为共同一作)合作在Molecular Cell杂志上发表文章Structural Insights of Transcriptionally Active, Full-Length Androgen Receptor Coactivator Complexes,对雄激素受体(AR)进行了结构解析和生化研究,第一次展示了全长雄激素受体(AR)的二聚体以及活性复合体与DNA结合的三维结构,展示了AR二聚体内部相互作用,并结合生物化学实验,揭示雄激素受体(AR)与其相关的共同激活因子的相互作用原理,为前列腺癌以及其他相关疾病的可能的治疗方案提供了全新的视角。

  

  

  

该论文运用冷冻电子显微镜技术对全长AR二聚体(ARE-DNA/AR)以及活性复合体(ARE-DNA/AR/SRC-3/p300)进行了结构生物学研究,首次展示了两个复合体的完整结构。在这项研究之前,研究者对雄激素受体(AR)的三维结构只有局部的认知,虽然LBD和DBD的晶体结构虽然已经解析,但此前的结构信息仍然缺少NTD的部分,而这部分缺失的结构被此前的生化实验认为可能对雄激素受体(AR)的活性有关键作用。AR的NTD在不同脊柱动物中相对保守,而与同家族其他核受体的NTD有较低的相似性。这项研究首次展示了雄激素受体(AR)的NTD的结构,发现了这个区域是雄激素受体(AR)与其他蛋白相互作用的核心区域,其他增强活性的共同激活因子通过NTD与雄激素受体(AR)发生相互作用形成复合体,调控了前列腺癌的基因表达。研究者发现NTD位于雄激素受体(AR)的最前端,这个位置是重要共同激活因子如p300和SRC-3结合的区域,一旦共同激活因子结合在NTD形成活性复合体,则会促进前列腺癌的发生。

  

  

这个发现与此前同一个研究组发现的雌激素受体(ERα)活性复合体的结合机理全然不同,雌激素受体活性复合体被认为是乳腺癌的起始因素。虽然雄激素受体(AR)和雌激素受体(ERα)同属类固醇核受体家族,有着相似的结构组成,但是它们实际使用不同的活性区域来调控下游基因表达。以前的研究发现的ERα则主要依赖其C端的区域,而此次研究表明AR有一个强大的N端NTD区域作为主要活性区域。受雌激素受体ERα的影响,加上缺少NTD部分结构信息,现阶段,绝大多数的核受体拮抗药物都是针对C端的LBD区域研发的,本次研究表明这个区域并不是雄激素受体(AR)的主要功能区,本文强烈支持对雄激素受体(AR)的NTD进行前列腺癌药物靶点筛选。

  

  

此项研究提供了一个起点来理解雄激素受体(AR)作为分子机器在前列腺癌中的作用。新的发现将会对前列腺癌的治疗提供全新的思路,产生了一个更广阔的制药学前景。除此之外,这项研究也有助于增加对其它相关疾病以及基因调控的基础机理的理解。

  

  

贝勒医学院生物化学与分子生物学系博士后于新哲博士与贝勒医学院分子与细胞生物学系助理教授易萍博士为本文的共同一作,美国贝勒医学院Chancellor以及分子与细胞生物学系前任系主任Bert W. O’Malley医学博士与贝勒医学院生物化学与分子生物学系助理教授王钊博士为共同通讯作者。

  

  

  

原文链接:

  

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.06.031

  

  

制版人:十一

  
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